وُلد المسيري في مدينة دمنهور بمحافظة البحيرة عام 1938، والتحق عام 1955 بقسم اللغة الإنجليزية بكلية الآداب جامعة الإسكندرية، وعُيِّن معيدًا فيها بعد تخرجه، وسافر إلى أميركا عام 1963، حيث حصل على درجة الماجستير عام 1964 (جامعة كولومبيا)، ثم على درجة الدكتوراه عام 1969 من جامعة رَتْجَرز. وعند عودته إلى مصر، درس في جامعة عين شمس وجامعات عربية عدة؛ من أهمها جامعة الملك سعود (1983 ـ 1988)، كما عمل أستاذا زائرًا في أكاديمية ناصر العسكرية، وجامعة ماليزيا الإسلامية، وعضو مجلس الخبراء بمركز الدراسات السياسية والإستراتيجية بالأهرام (1970- 1975)، ومستشارًا ثقافيًّا للوفد الدائم لجامعة الدول العربية لدى هيئة الأمم المتحدة بنيويورك (1975 – 1979). وكان المسيري يشغل قبل وفاته عضو مجلس الأمناء لجامعة العلوم الإسلامية والاجتماعية بليسبرج، بولاية فرجينيا الأميركية، ومستشار التحرير في عدد من الحوليات التي تصدر في ماليزيا وإيران والولايات المتحدة وإنجلترا وفرنسا .
وتولى المسيري قيادة حركة «كفاية» نهاية عام 2006، وقاد عدة مظاهرات للحركة. وتعرض للتوقيف مرتين؛ الأولى في مظاهرة وسط القاهرة، وقضى بضع ساعات قيد الاحتجاز، وتعرض لاعتداءات من قبل رجال الشرطة. والمرة الثانية كانت في مظاهرة بميدان السيدة زينب، حيث تم اصطحابه في سيارة مدنية إلى صحراء التجمع الخامس (30 كيلومترا شرق القاهرة)، وأخليَّ سبيله هناك. وبخلاف نشاطه السياسي، عرف عن المسيري اهتمامه العلمي والأكاديمي بالإسرائيليات، حيث ألف عددا من الكتب حول هذا الموضوع، أهمها «موسوعة اليهود واليهودية والصهيونية: نموذج تفسيري جديد». وفي عام 2003 صدر له كتاب «البروتوكولات واليهودية والصهيونية».